原创 2016-04-05 刘湘源 心路医路
上周患者的来信你看到了么？今天推出的是刘湘源教授给患者的回信哦，想知道医患间那些不为人知的故事，一起看看今天的文章吧！
大鹏：
您好！您的来信已收阅，非常感谢您的用心良苦，您把我们微信内容给予公布，这种微信沟通方式及咨询的具体内容，确实对同类患者有很大参考价值及益处！从信中悉知您女儿远在万里之外的英国，身患类风湿关节炎，虽积极治疗仍难控制病情。英国是发达资本主义国家，医疗条件十分优越，但就医仍有很多不便之处，尤其是遇到突发情况时，医生不可能召之即来，患者及家属不免会着急，而通过小小的微信，近距离与我沟通交流，得到快速医治，“救人一命，胜造七级浮屠”，我由衷感到高兴！
甲氨蝶呤是类风湿关节炎治疗的基础用药，很多联合治疗方案均以它为“锚定”药，在国内外应用十分广泛。您女儿在用该药过程中，不经意一次错服了40毫克，这是治疗风湿病常规量的好几倍，一般来说，甲氨蝶呤从5mg~7.5mg，每周1次开始服用，如疗效好且可耐受，可每2~4周增加2.5mg，最大剂量15-20mg，每周1次。国外患者人高马大，最高剂量可到每周25毫克，但不会到40毫克的，因此您女儿属于超量服用，这可能会带来很大的副作用和毒性，主要表现以下几个方面：（1）胃肠道反应：最常见，有食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良和体重减轻等。（2）血液系统损害；（3）肝毒性；（4）肺损伤：包括急性间质性肺炎，间质纤维化，非心源性水肿，胸膜炎和胸膜渗出及肺结节等五种。（5）中枢神经系统毒性：抑郁、意识模糊、记忆减退、嗜睡、头痛和疲惫等。（6）局部骨病：弥漫性骨质减少，下肢胫骨、腓骨和跖骨压力性骨折。其中，最害怕的副作用是全血细胞减少（即再生障碍性贫血），死亡率高，尤其是有肾功能不全、血浆白蛋白低、合用非甾类抗炎药、体内缺乏叶酸和维生素B的患者，发生风险较大。临床上，一旦出现发热和口腔溃疡，则需要高度怀疑有无全血细胞减少。曾有患者每日均服用，连续服用1周甲氨蝶呤，另有尿毒症的类风湿患者，服用甲氨蝶呤加磷酸氯喹1周，均最终导致再障，并发感染而死亡。幸亏您女儿发现及时，并服用叶酸，顺利度过危险期，否则后果可能不堪设想！
之所以补充叶酸来防治甲氨蝶呤副作用，是因为甲氨蝶呤发挥疗效的机制就是抑制叶酸合成，它与二氢叶酸还原酶结合后，抑制该酶活性，阻止其还原为活泼的四氢叶酸，最终产生抗炎效果。但值得注意的是，并非所有的副作用均能通过补充叶酸得到改善的，如甲氨蝶呤相关性肺炎用叶酸是不能预防的，这可能与个体特异质反应所致。其他副作用包括胃肠道反应和肝损伤等，还是可通过补充任何形式的叶酸（叶酸或亚叶酸）得到预防或治疗的。
到底如何服用叶酸（最佳剂量和时间）来防治甲氨蝶呤副作用或中毒尚未达成广泛共识。通常来说，预防和治疗副作用或中毒所用叶酸的用法有所不同，预防副作用或中毒所用叶酸的剂量小，以口服为主，与服用甲氨蝶呤间隔一定时间（既能减少甲氨蝶呤副作用，又能保持其疗效），如甲氨蝶呤24小时后服用周剂量等量或1/2量的叶酸，或服叶酸1mg/d。而治疗副作用或中毒所用叶酸剂量较大，以注射为主，并连续使用，直到恢复正常。如肌注甲酰四氢叶酸6～12mg，6小时1次，共4次，或叶酸5mg，每天3次口服，必要时进行血液透析。
除补充叶酸以外，为预防甲氨蝶呤可能出现的副作用，应注意以下几点：（1）用药前评估危险因素（如饮酒等）；患者教育；检测血常规、肝肾功能、白蛋白、艾滋病抗体、乙肝标志物、丙肝抗体、血糖、血脂及妊娠试验；胸片（用药前和用药后数年内）等。（2）开始服用的头3个月，每2周查1次血、尿常规和肝肾功能，以后每1～3月查1次；（3）对有肝炎病史的病人，要慎用或不要长期使用，并忌酒。
类风湿关节炎患者在病情稳定时可妊娠，但是妊娠期间的药物选择不同于非妊娠期。孕前数月和孕期不能使用的药物有甲氨蝶呤、来氟米特和环磷酰胺等，而可使用的药物有羟氯喹和柳氮磺吡啶等。大剂量甲氨蝶呤可作为堕胎剂，有明显的致畸和致流产作用，至少停用3个月才能怀孕。来氟米特的动物实验证实有胚胎毒性，半衰期较长（约2周），其活性代谢产物有广泛的肠肝循环，需经2年才能清除。因此，受孕前光停药是不够的，为排除体内药物，可服用消胆胺8g，3/d，共11天，之后应至少间隔2周监测血药浓度两次，直至浓度低于0.02mg/L，否则应继续服用消胆胺。停用消胆胺后经3个月经周期再受孕是相对安全的。
羟氯喹虽可通过胎盘屏障，但孕妇服用常规剂量（6.5mg/kg体重）未发现对胎儿产生相关的毒性。柳氮磺吡啶口服后约10~15%在小肠吸收，其余部分经结肠细菌分解为5-氨基水杨酸及磺胺嘧啶。柳氮磺吡啶和磺胺吡啶置换血清蛋白与胆红素结合的能力较弱，不增加胎儿的发病率及死亡率，因而在妊娠期服用柳氮磺吡啶是安全的，但最好同时服用叶酸。
生物制剂（包括抗肿瘤坏死因子制剂和抗白介素-6制剂）作为新型抗风湿药，其对生育的影响尚不完全明确，近期越来越多的研究发现，生物制剂对于妊娠似乎安全性较高，在权衡利弊后可选用，孕前不需洗脱期，孕后32天需停用。雅美罗即托珠单抗，是一种重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体，一项在猴中进行的实验显示，其无潜在致畸作用，但在大剂量使用时可增加自然流产/死胎的危险。
多数类风湿关节炎患者在怀孕后关节症状有自发缓解倾向，但部分患者仍有疼痛，此时可能需加用非甾体抗炎药或激素。非甾体抗炎药包括阿司匹林、双氯芬酸、布洛芬、洛索洛芬钠和塞来昔布等药物，除小剂量阿司匹林（80mg/d以下）以外，其他非甾体抗炎药在孕早期可慎用，孕晚期禁用。因为非甾体抗炎药可使胎儿排尿减少、羊水过少、增加胎儿出血及孕妇产后出血风险、促使胎儿动脉导管早闭，导致肺动脉高压。如果孕早中期使用了非甾体抗炎药，应在分娩前6~8周停药。小剂量（<10mg/d）的短效激素如强的松和甲强龙，可用于类风湿关节炎孕期治疗。虽然它们可透过胎盘屏障，但胎盘产生的11-β脱氢酶可使其转化为无活性的可的松。
最后，提醒您类风湿关节炎需要系统长期的治疗和监测，目前还无法完全治愈，需要长期应用药物。请不要轻信那些所谓的“偏方”，很多患者被骗了钱财还耽误了病情，非常不幸。请您坚持在正规医院随诊治疗。另外，鉴于目前微信服务业的发展，为加强患者之间的沟通，欢迎您加入类风湿病友微信群。
祝您生活愉快，工作顺利！
刘湘源
刘湘源 北京大学第三医院
文章整理出自《爱是一种微妙的旅行——医患书信集》，该书即将出版，敬请关注！转载或引用请注明出处，谢谢！
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